Nell'Italia del XVII secolo, Michelangelo Merisi, detto Caravaggio (Riccardo Scamarcio), crea scalpore e scontenta le autorità. Si considera un uomo del popolo, che mette in discussione le regole dell'arte e le convenzioni stabilite. Nelle sue immagini di santi, usa come modelli prostitute, ladri e senzatetto, cosa che fa arrabbiare le autorità ecclesiastiche. Quando Papa Paolo V (Maurizio Donadoni) scopre che Caravaggio è coinvolto in un caso di omicidio, invia il suo miglior agente segreto, The Shadow (Louis Garrel), a indagare. Dovrebbe scoprire se Caravaggio è responsabile dell'omicidio del suo rivale romantico e se deve essere condannato a morte. Mentre l'ombra si immerge nell'abbagliante mondo di Caravaggio, sperimenta il fascino che il pittore esercita sulla gente comune. Caravaggio vive e dipinge senza seguire le regole delle autorità, cosa che gli fa guadagnare l'amore della gente. Le donne non possono sfuggire al suo fascino, che si tratti della sua mecenate più importante, la ricca marchesa Costanza Colonna (Isabelle Huppert), o della famigerata prostituta Lina (Michaela Ramazzotti), la sua modella preferita. Inconsapevolmente, Caravaggio non ha idea che il suo destino è nelle mani di una spia dalle cattive intenzioni.